Stitch, más conocido en su planeta como Experimento genético 626, es la creación ilegal de Jumba, un científico que lo crea para que sea destructor e indomable. Considerado una criatura peligrosa, el tribunal de extraterrestres condena a Stitch a vivir en el exilio. Pero Stitch es demasiado inteligente como para dejarse atrapar.
Se da a la fuga y se refugia en la Tierra, donde conoce a Lilo, una niña hawaiana que perdió a sus padres en un accidente y que sólo desea encontrar un amigo cariñoso. Pero Lilo pronto se da cuenta que Stitch no es tan amable como ella había pensado porque al principio la pequeña criatura sólo se dedica a hacerles la vida imposible a ella y a su hermana Nani... hasta que descubre la palabra ohana ("familia" en hawaiano).
A partir de ese momento, Lilo y Stitch lucharán para permanecer juntos, aunque Stitch sea un prófugo de la justicia y Lilo deba demostrarle a Cobra Burbujas, un trabajador social, que el mejor lugar para vivir es al lado de su hermana Nani.
Lilo & Stitch narra una mágica aventura de animación en medio de paisajes tropicales donde hasta los malos descubren su lado bueno. Todo amenizado con una estupenda banda sonora repleta de canciones del Rey del Rock, Elvis Presley.